Cinquecentesca dimora di una tra le famiglie illustri e prestigiose umbre-romane e sede nei primi anni del XVII sec. dell'attività scientifica del Principe Federico e della prima Accademia dei Lincei. Alla famiglia Cesi appartennero magistrati, cardinali di Santa Romana Chiesa, frati, vescovi e beati uomini.
Fra le loro residenze la più eminente è quella di Acquasparta, centro di un feudo che nel 1540 Gian Giacomo Cesi e la moglie Isabella di Alviano ottennero da Pier Luigi Farnese.
La splendida dimora sorse nel luogo di una rocca distrutta nel primo cinquecento nel corso delle guerre fra Todi, Terni e Spoleto e di cui utilizza le torri uniche strutture superstiti.
La costruzione del Palazzo intrapresa dal Cardinale Federico nel 1561 si concluse intorno al 1579 anno del matrimonio di Federico Cesi figlio di Angelo Cesi e Beatrice Caetani, nipote di Gian Giacomo e Isabella d'Alviano, con Olimpia Corsini.
Dal 1565 è documentato come architetto del palazzo il milanese Giovan Domenico Bianchi. La nobile severa facciata del palazzo è animata dal grande portale a bugne molto rilevate sulla cui sommità si innestano la loggia e la slanciata finestra. Il prospetto si articola verso lapiazza con due robusti avancorpi laterali e all'interno verso il giardino è coronato da una elegante loggia a due piani. Nel cortile antistante si trova l'orto botanico e la torretta dove il principe era solito ritirarsi.
Nel palazzo si accede dall'androne agli ambienti del piano terreno, dal portico con una scala anticamente ornata di statue dentro le nicchie si sale al piano nobile in cui affreschi e soffitti lignei a cassettoni con intagli testimoniano ancora oggi la ricchezza della decorazione delle sale, realizzati su disegni di Giovanni Domenico Bianchi e forse ispirati a quelli di palazzo Farnese a Roma sono da considerarsi tra gli esempi più importanti di questo altissimo artigianato in area romana.
Nei cassettoni del salone sono intagliate figure di Ercole, putti, trofei d'armi e mascheroni e in quello centrale un grande stemma dei Cesi sorretto da due figure di Vittorie.
I fregi ad affresco celebrano la famiglia Cesi ispirandosi alla vite di Plutarco ed esaltano le virtù militari di Gian Giacomo e di Angelo Cesi e la personalità di Paolo Emilio, primo cardinale della famiglia, uomo ricchissimo, colto e potente.
Per la decorazione degli ambienti al piano terreno di destinazione privata si ricorse al ricchissimo patrimonio della mitologia soprattutto alle Metamorfosi di Ovidio.
Tra le decorazioni pittoriche è ben visibile lo stendardo con l'emblema dell'Accademia, cioè la lince contornata da una corona d'alloro, simbolo della ricerca scientifica e della proverbiale acutezza di vista della lince, ed invito a non fermarsi alle apparenze sensibili della realtà.
I documenti e i caratteri stilistici hanno consentito di identificare il responsabile degli affreschi con Giovan Battista Lombardelli un pittore di origine marchigiana dalla pittura ricca di piacevoli effetti e di gustoso senso narrativo che proprio in quegli anni trovò fortuna a Roma lavorando nei Palazzi Vaticani e in molte chiese romane.
Fra il 1618 e il 1624 Federico il Linceo fece decorare al piano terreno "la sala di Callisto" con le storie della ninfa amata da Giove e trasformata da Giunone in orsa. La scena al centro della volta con Diana e Callisto deriva dal modello illustre del dipinto di Tiziano ora esposto a Vienna.
Federico fece inoltre dipingere nelle stanze delle targhe con iscrizioni e motti in latino, greco ed ebraico in cui esprime i suoi ideali di ricerca, una epigrafe che sovrasta l'architrave di una delle porte della sala della "genealogia dei Cesi" sede delle riunioni del 1609, esprime quasi fosse il suo testamento spirituale, l'idea di un rinnovamento culturale basato su profonde convinzioni di ordine etico ed epistemologico.
Intessuta di mitologie e storie romane di trionfi e allegorie di emblemi, la decorazione che arricchisce palazzo Cesi costituisce uno dei maggiori esempi della pittura di gusto romano in Umbria del periodo di rinascita del mondo cortese del cinquecento.
All'inoltrato settecento risale infine la decorazione della cappella che per i caratteri architettonici va riferita al Romano Niccolò Ricciolini (1687-1772).
Molto interessante nella sala del trono con un camino che porta una dedica a Galileo il quale nell'aprile 1624 fu ospite del giovane Federico.
Nell'arredo spiccano due importanti tele "Mosè e le figlie di Jetro" di Matteo Rosselli (Firenze 1578-1650) e la "Fuga di Lot da Sadoma" di un pittore fiorentino suo contemporaneo.
Disabitato per lungo tempo, utilizzato per ospitare i senzatetto nel dopoguerra l'edificio fu infine acquistato nel 1964 dall'università di Perugia che nel 1973 ne concluse il restauro.
